Chiến tranh México-Hoa Kỳ chính thức bắt đầu vào ngày 13 tháng 5 năm 1846 (khi Quốc hội Hoa Kỳ tuyên chiến với México), nhưng đã có những cuộc chiến trước ngày đó. Do đó, México tuyên bố chiến tranh với Hoa Kỳ vào ngày 23 tháng 5. Sau khi tuyên chiến, lực lượng Mỹ đã xâm chiếm lãnh thổ México ở Tamaulipas, Nuevo León, Coahuila và Alta California, đồng thời ngăn chặn các cảng Tampico, Carmen, Guaymas, Mazatlán và San Blas (bên cạnh những vùng khác) và chiếm Santa Fe, San Diego và Los Angeles.

Lực lượng Hoa Kỳ chính (do Zachary Taylor chỉ huy) tiếp tục đi qua Rio Grande và tới México, đánh bại các lực lượng của Pedro Ampudia trong trận Monterrey. Vào ngày 24 tháng 12, Quốc hội tuyên bố ông Antonio López de Santa Anna làm tổng thống và phó tổng thống Valentín Gómez Farías. Gomez Farías đảm nhiệm chức vụ tổng thống thay cho Santa Anna, người đã chiến đấu với Hoa Kỳ.

Sau những trận đánh Angostura, Padierna, Churubusco và Molino del Rey, lâu đài Chapultepec được bảo vệ bởi các học viên trẻ, những người được biết đến dưới tên Niños Héroes. Trong cuộc tấn công, các vị tướng lâu đài (Mariano Monterde, giám đốc của Trường Cao đẳng Quân sự México và Nicolas Bravowere) bị bắt làm tù binh. Sự sụp đổ của Chapultepec có hai hậu quả trực tiếp: sự chiếm đóng của Mỹ tại thành phố México và việc Santa Anna từ chức vào ngày 16 tháng 9 năm 1847.

Sau khi Santa Anna (và theo luật của thời đại), Manuel de la Peña y Peña (chủ tịch Tòa án Tối cao) đã đảm nhiệm chức vụ này. Vào ngày 26 tháng 9, ông thành lập cơ quan quyền lực liên bang ở Toluca và (ngay sau đó) ở Querétaro, nơi Quốc hội triệu tập. Vào ngày 11 tháng 11, De la Peña rời nhiệm sở làm Thủ tướng và đàm phán hòa bình với Quốc hội Hoa Kỳ; Tướng Pedro Maria Anaya được bổ nhiệm làm tổng thống thay thế.

Anaya, từ chối đáp ứng các đòi hỏi về đất đai của Hoa Kỳ, từ chức ngày 8 tháng 1 năm 1848. Manuel de la Peña y Peña lại được bổ nhiệm làm tổng thống lâm thời, và đã được dành để đàm phán hòa bình. Ngày 2 tháng 2, Hiệp ước Guadalupe Hidalgo đã được ký, trong đó México đã nhượng lại 2.400.000 cây số vuông (930.000 dặm vuông) lãnh thổ. De la Peña đã có thể tiết kiệm cho México bán đảo Baja và liên minh của nó bằng đường bộ với Sonora và chủ quyền đối với Eo đất Tehuantepec. Đối mặt với những lời chỉ trích về việc ký kết các hiệp ước, De la Peña đã viết:

Người nào có đủ điều kiện cho Hiệp ước Guadalupe là không được tôn trọng trong phạm vi lãnh thổ được nhượng lại, không bao giờ có thể hiểu được những nỗi buồn ngừng chấm dứt chiến tranh... Các lãnh thổ đã được ceded bởi Hiệp ước không chỉ bị mất cho tổng cộng mười lăm triệu peso; nhưng để lấy lại cảng của chúng tôi, sự chấm dứt cuối cùng của tất cả các điều ác và của tất cả các loại khủng khiếp, và để an ủi nhiều gia đình...[cần dẫn nguồn]